近20年国内中药不良反应报道分析
1980～1989年国内中药毒副作用分析已有报道[1]。为扩大样本量、提高分析水平，现补充近10年的有关资料作汇总分析。共涉及1980年4月～1999年6月文献报道≥10例的中药不良反应2747例。本文不良反应(adverse reactions AR)是广义的，除合格药品在正常用量用法时产生的非期望反应之外，还包括用药不当、劣药所致的有害反应，包括毒副反应、过敏、特异质、二重感染的现症和后遗症(致残、致畸)，这种AR亦称为药害(drug misa-dventure)。
1 20年内引起AR≥10例的中药排序
1.1 AR总例数及顺序 共34种中药引起AR2747例(表1)。
表1 AR总例数3及顺序
序号
药名
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例数
序号
药名
例数
1
洋金花
739
18
葛根素(针)
27
2
乌头类
444
, 百拇医药 19
板兰根(针)
22
3
雷公藤
330
20
穿心莲(针)
21
4
红花油
170
21
竹黄
, http://www.100md.com
21
5
双黄连(针)
146
22
紫金龙
19
6
壮骨关节丸
115
23
丹参(针)
16
, 百拇医药
7
山豆根
113
24
牛黄解毒片
15
8
斑蝥
107
25
疳积散
14
9
砒霜
, 百拇医药
102
26
复方青黛丸
13
10
莽草子
55
27
蛇胆川贝液
13
11
黄药子(黄独)
46
, 百拇医药
28
雅胆子
12
12
蜂蜜(污染)
41
29
瓜蒂
11
13
鱼胆
35
30
三七
, 百拇医药
10
14
钩吻
34
31
藜芦
10
15
苍耳子
31
32
人参
10
16
, 百拇医药
柴胡(针)
29
33
菟丝子
10
17
云神丸
27
34
天仙子
10
1.2 AR致死比例及顺序 共计死亡132例，占AR患者的4.8%(表2)。
表2 AR致死比例及顺序
, 百拇医药
序号
药名
例数
序号
药名
例数
1
瓜蒂
36.36%(4/11)
9
紫金龙
5.36%(1/19)
2
, 百拇医药
蜂蜜(污染)
19.51%(8/41)
10
黄药子
4.38%(2/46)
3
雷公藤
17.27%(57/330)
11
六神丸
3.70%(1/27)
4
, 百拇医药 斑蝥
14.95%(16/10)
12
红花油(内服)
3.53(6/17)
5
穿心莲
14.29(3/21)
13
乌头类
3.38%(15/444)
6
鱼胆
, 百拇医药
11.43%(4/35)
14
钩吻
2.94(1/34)
7
砒霜
6.86%(1/102)
15
山豆根
1.77%(2/113)
8
莽草子
5.45%(3/55)
, 百拇医药
16
双黄连针
1.37%(2/146)
2 中药AR的主要器官损害
2.1 肝损害 雷公藤中毒除引起肾损害外，亦有严重肝损害。陈氏等收集1983～1998年15年间中药引起肝损害报道427例，单味药主要为雷公藤(91例)及黄药子(黄独)46例；中成药有壮骨关节丸111例(主要为胆汁淤积)，疳积散14例，复方青黛丸13例[2]。
2.2 肾损害 1986～1996年，中药肾损害报道达252例，死亡80例(31.74%)，其中70例(98.8%)为急性肾衰。其中≥10例者有雷公藤136例，鱼胆(生吞)35例，蜂蜜24例，斑蝥11例。除蜂蜜为污染有毒花粉或肉毒杆菌芽孢外，其余中药AR多与超剂量，超疗程用药有关。西方学者提出的中草药肾病(Chinese herbs nephropathy)值得注意[3]。
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2.3 过敏性休克 中药针剂的严重AR以过敏性休克为主，如板兰根、穿心莲、双黄连、丹参。
2.4 呼吸抑制 乌头中毒致死者，尸检主要为一般性窒息的病理改变。
2.5 严重心律失常 六神丸中毒致Ⅲ°房室阻滞及结性逸搏，心率可降至10～20次/min，雪上一枝蒿所致乌头碱中毒亦可致此类心率。
3 中药AR原因分类
3.1 滥用 滥用是本组AR主要原因，民间游医将整支雪上一枝蒿(草乌)在盛酒粗瓷碗中研磨若干圈后使用，致吞服药酒中毒；斑蝥酒无限量服用致斑蝥中毒；人参长期滥补中风；山豆根过量致小儿集体(57例)预防感冒而中毒。长期用黄药子致中毒性肝损害，多为用药500～1500 g后发病。
3.2 误用 医生交待不详，致六神丸30粒外敷误为内服，使新生儿死亡。
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3.3 自尽 吞服红花油(依马打)致水杨酸中毒死亡。
3.4 劣药 染毒蜂蜜、含热原或杂质的中药针剂。
3.5 轻信药名及讹传 如甜瓜蒂、鱼胆(生吞)清热美颜明目；药物用量不限。
3.6 高反应性和过敏 按常量用消渴丸致严重低血糖昏迷。对用药人群，各种中药皆可致敏，过敏体质及制剂不纯将加大过敏风险。
4 促成中药AR的社会问题
4.1 文化素质差 文盲及低层次文化人群对疾病、用药、人生的误解，科普滞后，导致有意无意的滥用中毒。
4.2 医药市场混乱 重利轻义者推销劣药，非法行医、非法药市屡禁不止。
4.3 用药赶潮流 医疗手段有一定的时间趋同性，某种药品的疗效引人注目或过分宣扬时，医药界甚至民间兴起使用热潮常伴有AR高峰。如70年代的阿托品化使莨菪类中毒增多；80年代初的雷公藤热伴有中草药肾病问题。对“新药”过高的希望往往伴有令人失望的药害事件。
, 百拇医药
4.4 敬业精神滑坡 管理者的松懈，医者的大意，药师的失职使药品生产、采购、供应、调配、使用产生诸多漏洞。
5 讨论
5.1 中西药AR发生率的总体评估 用药人群ADR的发生率，由ADR监察制度的落实程度，遗传、病种/病情，用药品种，合理用药水平诸因素决定，报道的质量也参差不齐。西药AR发生率由0.5%(一般门诊)至≥30%(老年人门诊或住院用药)。美国学者对1966～1996年4个电子数据库保存的153份ADR研究报道汇总分析，推算出美国住院病人发生严重ADR占6.7%(95%CI3.3～8.25%)，致命ADR为0.32%(95CI0.23～0.41%)，1994年致命ADR居美国人口死因顺位的第4位(按均值)或第6位(按下限)[4]。药害严重性可想而知。我国大样本的中药AR发生率尚无从提供，概念上人们认为常用的中药药性较西药缓和。文献[1]报道国内272种期刊共有中药AR报道502篇2316个病例。而仅1995年国内期刊西药AR报道就有1336篇4008个病例，虽然用西药较中药普遍，但巨大的反差支持了中药AR较西药少的普遍经验。近年来中药AR报道增多，但主要涉及滥用、误用、劣药等人为因素与市场环境因素。本组中药AR致死率为5.1%与美国住院病人严重ADR(6～7%)及致死ADR(0.32%)的比例相近，但本组有部分为中度AR，故实际发生死亡数高于美国的报道。
, 百拇医药
5.2 中药现代化问题 中药现代化意味着规范化的管理(GMP、GLP、GCP、GSP)和高素质的用药者(医师、药师、护士与患者)。从中药材提取总苷或单体制成针剂不一定意味着实行了现代化，否则麻黄素与中药材麻黄之间将可加上不现实的等号。中药西制做成针剂常有ADR增多增剧的问题，不仅涉及产品质量也涉及有效单体与药材本身的区别。本文有关过敏性休克的严重反应主要是中药针剂所致。用于急性心梗溶栓时，蝮蛇抗栓酶制剂的疗效及安全性明显低于尿激酶。在80年代蛇毒开发热中，蛇毒针剂质量问题主要是分离技术不能保证有效单体的提取，严重反应及致死病例时有发生。据洪氏报道[5]，120例静滴普洛林(葛根素)发生AR有18例(15%)，严重发热类似输液反应占10例，但未提示同一批大输液(5%葡萄糖)的AR。若系葛根素所致则该药市场前景堪忧。由于制剂含过敏原，致使不良反应频发亦有报道，方氏等收集1992～1998年1月，24种杂志52篇双黄连粉针剂不良反应达117例，变态反应占76.77%。类似问题表明盲目、粗糙的开发，显然不利于中药现代化和中药走向世界。
5.3 维护中药声誉 1997年美国纽药市消费者事务局出版的《购买草药须知手册》将人参、薄荷、甘草、麻黄等10种中药材列为有毒药物，纽约州政府甚至立法禁售含麻黄的药物[7]。但本组数据毫不支持美国个别机构的这种偏见，反而证明这些中药的安全性，近20年国内主要文献的中药AR未涉及薄荷、甘草、麻黄的有害案例，AR发生最低的组别中仅有人参10例，且系滥用所致。正是这些事实使中药在西方受到西药药害巨大压力时，考虑把中药作为替代疗法(alternative therapy)应用。日本的津村柴苓汤已作为药物获准在美国临床使用；我国有几十个中成药如丹参滴丸等被美国FDA受理或已批准进入临床试验也是有力证明。, 百拇医药
1 20年内引起AR≥10例的中药排序
1.1 AR总例数及顺序 共34种中药引起AR2747例(表1)。
表1 AR总例数3及顺序
序号
药名
, http://www.100md.com
例数
序号
药名
例数
1
洋金花
739
18
葛根素(针)
27
2
乌头类
444
, 百拇医药 19
板兰根(针)
22
3
雷公藤
330
20
穿心莲(针)
21
4
红花油
170
21
竹黄
, http://www.100md.com
21
5
双黄连(针)
146
22
紫金龙
19
6
壮骨关节丸
115
23
丹参(针)
16
, 百拇医药
7
山豆根
113
24
牛黄解毒片
15
8
斑蝥
107
25
疳积散
14
9
砒霜
, 百拇医药
102
26
复方青黛丸
13
10
莽草子
55
27
蛇胆川贝液
13
11
黄药子(黄独)
46
, 百拇医药
28
雅胆子
12
12
蜂蜜(污染)
41
29
瓜蒂
11
13
鱼胆
35
30
三七
, 百拇医药
10
14
钩吻
34
31
藜芦
10
15
苍耳子
31
32
人参
10
16
, 百拇医药
柴胡(针)
29
33
菟丝子
10
17
云神丸
27
34
天仙子
10
1.2 AR致死比例及顺序 共计死亡132例，占AR患者的4.8%(表2)。
表2 AR致死比例及顺序
, 百拇医药
序号
药名
例数
序号
药名
例数
1
瓜蒂
36.36%(4/11)
9
紫金龙
5.36%(1/19)
2
, 百拇医药
蜂蜜(污染)
19.51%(8/41)
10
黄药子
4.38%(2/46)
3
雷公藤
17.27%(57/330)
11
六神丸
3.70%(1/27)
4
, 百拇医药 斑蝥
14.95%(16/10)
12
红花油(内服)
3.53(6/17)
5
穿心莲
14.29(3/21)
13
乌头类
3.38%(15/444)
6
鱼胆
, 百拇医药
11.43%(4/35)
14
钩吻
2.94(1/34)
7
砒霜
6.86%(1/102)
15
山豆根
1.77%(2/113)
8
莽草子
5.45%(3/55)
, 百拇医药
16
双黄连针
1.37%(2/146)
2 中药AR的主要器官损害
2.1 肝损害 雷公藤中毒除引起肾损害外，亦有严重肝损害。陈氏等收集1983～1998年15年间中药引起肝损害报道427例，单味药主要为雷公藤(91例)及黄药子(黄独)46例；中成药有壮骨关节丸111例(主要为胆汁淤积)，疳积散14例，复方青黛丸13例[2]。
2.2 肾损害 1986～1996年，中药肾损害报道达252例，死亡80例(31.74%)，其中70例(98.8%)为急性肾衰。其中≥10例者有雷公藤136例，鱼胆(生吞)35例，蜂蜜24例，斑蝥11例。除蜂蜜为污染有毒花粉或肉毒杆菌芽孢外，其余中药AR多与超剂量，超疗程用药有关。西方学者提出的中草药肾病(Chinese herbs nephropathy)值得注意[3]。
, http://www.100md.com
2.3 过敏性休克 中药针剂的严重AR以过敏性休克为主，如板兰根、穿心莲、双黄连、丹参。
2.4 呼吸抑制 乌头中毒致死者，尸检主要为一般性窒息的病理改变。
2.5 严重心律失常 六神丸中毒致Ⅲ°房室阻滞及结性逸搏，心率可降至10～20次/min，雪上一枝蒿所致乌头碱中毒亦可致此类心率。
3 中药AR原因分类
3.1 滥用 滥用是本组AR主要原因，民间游医将整支雪上一枝蒿(草乌)在盛酒粗瓷碗中研磨若干圈后使用，致吞服药酒中毒；斑蝥酒无限量服用致斑蝥中毒；人参长期滥补中风；山豆根过量致小儿集体(57例)预防感冒而中毒。长期用黄药子致中毒性肝损害，多为用药500～1500 g后发病。
3.2 误用 医生交待不详，致六神丸30粒外敷误为内服，使新生儿死亡。
, http://www.100md.com
3.3 自尽 吞服红花油(依马打)致水杨酸中毒死亡。
3.4 劣药 染毒蜂蜜、含热原或杂质的中药针剂。
3.5 轻信药名及讹传 如甜瓜蒂、鱼胆(生吞)清热美颜明目；药物用量不限。
3.6 高反应性和过敏 按常量用消渴丸致严重低血糖昏迷。对用药人群，各种中药皆可致敏，过敏体质及制剂不纯将加大过敏风险。
4 促成中药AR的社会问题
4.1 文化素质差 文盲及低层次文化人群对疾病、用药、人生的误解，科普滞后，导致有意无意的滥用中毒。
4.2 医药市场混乱 重利轻义者推销劣药，非法行医、非法药市屡禁不止。
4.3 用药赶潮流 医疗手段有一定的时间趋同性，某种药品的疗效引人注目或过分宣扬时，医药界甚至民间兴起使用热潮常伴有AR高峰。如70年代的阿托品化使莨菪类中毒增多；80年代初的雷公藤热伴有中草药肾病问题。对“新药”过高的希望往往伴有令人失望的药害事件。
, 百拇医药
4.4 敬业精神滑坡 管理者的松懈，医者的大意，药师的失职使药品生产、采购、供应、调配、使用产生诸多漏洞。
5 讨论
5.1 中西药AR发生率的总体评估 用药人群ADR的发生率，由ADR监察制度的落实程度，遗传、病种/病情，用药品种，合理用药水平诸因素决定，报道的质量也参差不齐。西药AR发生率由0.5%(一般门诊)至≥30%(老年人门诊或住院用药)。美国学者对1966～1996年4个电子数据库保存的153份ADR研究报道汇总分析，推算出美国住院病人发生严重ADR占6.7%(95%CI3.3～8.25%)，致命ADR为0.32%(95CI0.23～0.41%)，1994年致命ADR居美国人口死因顺位的第4位(按均值)或第6位(按下限)[4]。药害严重性可想而知。我国大样本的中药AR发生率尚无从提供，概念上人们认为常用的中药药性较西药缓和。文献[1]报道国内272种期刊共有中药AR报道502篇2316个病例。而仅1995年国内期刊西药AR报道就有1336篇4008个病例，虽然用西药较中药普遍，但巨大的反差支持了中药AR较西药少的普遍经验。近年来中药AR报道增多，但主要涉及滥用、误用、劣药等人为因素与市场环境因素。本组中药AR致死率为5.1%与美国住院病人严重ADR(6～7%)及致死ADR(0.32%)的比例相近，但本组有部分为中度AR，故实际发生死亡数高于美国的报道。
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5.2 中药现代化问题 中药现代化意味着规范化的管理(GMP、GLP、GCP、GSP)和高素质的用药者(医师、药师、护士与患者)。从中药材提取总苷或单体制成针剂不一定意味着实行了现代化，否则麻黄素与中药材麻黄之间将可加上不现实的等号。中药西制做成针剂常有ADR增多增剧的问题，不仅涉及产品质量也涉及有效单体与药材本身的区别。本文有关过敏性休克的严重反应主要是中药针剂所致。用于急性心梗溶栓时，蝮蛇抗栓酶制剂的疗效及安全性明显低于尿激酶。在80年代蛇毒开发热中，蛇毒针剂质量问题主要是分离技术不能保证有效单体的提取，严重反应及致死病例时有发生。据洪氏报道[5]，120例静滴普洛林(葛根素)发生AR有18例(15%)，严重发热类似输液反应占10例，但未提示同一批大输液(5%葡萄糖)的AR。若系葛根素所致则该药市场前景堪忧。由于制剂含过敏原，致使不良反应频发亦有报道，方氏等收集1992～1998年1月，24种杂志52篇双黄连粉针剂不良反应达117例，变态反应占76.77%。类似问题表明盲目、粗糙的开发，显然不利于中药现代化和中药走向世界。
5.3 维护中药声誉 1997年美国纽药市消费者事务局出版的《购买草药须知手册》将人参、薄荷、甘草、麻黄等10种中药材列为有毒药物，纽约州政府甚至立法禁售含麻黄的药物[7]。但本组数据毫不支持美国个别机构的这种偏见，反而证明这些中药的安全性，近20年国内主要文献的中药AR未涉及薄荷、甘草、麻黄的有害案例，AR发生最低的组别中仅有人参10例，且系滥用所致。正是这些事实使中药在西方受到西药药害巨大压力时，考虑把中药作为替代疗法(alternative therapy)应用。日本的津村柴苓汤已作为药物获准在美国临床使用；我国有几十个中成药如丹参滴丸等被美国FDA受理或已批准进入临床试验也是有力证明。, 百拇医药